El nombre de la ciudad se derivó del apóstol tradicional de la Reconquista española, Santiago, santo militar de España; León por el nombre del gobernador de la provincia en aquella época, Ponce de León, y Caracas, en honor a las tribus indígenas que habitaban la región (los Kariña y los Arawak).

En el siglo XV, los españoles descubrieron las costas venezolanas, comenzando su colonización en la región en 1498. Sin embargo, no fue sino hasta el siglo XVI en 1558, que expandieron la colonización a otras áreas, haciendo el primer intento en lo que hoy es conocido como la ciudad de Caracas.

La fundación de Caracas tiene su origen en el hato ganadero de San Francisco, establecida en 1560 por el mestizo Francisco Fajardo, hijo del Gobernador de Margarita y de la indígena guaiquerí Isabel. Esa fundación surgió de otra población ubicada en la costa de Caracas, previamente fundada también por Fajardo, como consecuencia de sus intentos de poblar el Valle de Toromaimas, para apoyar la explotación de minas de oro en áreas cercanas a Los Teques, donde habitaba el valiente cacique Guaicaipuro.

Fajardo había partido dos veces, en 1555 y 1558, desde Margarita, su isla natal, para fundar ciudades en tierra firma, aprovechando su familiaridad y amistad con los indios que habitaban las costas nor-orientales y nor-centrales de Venezuela, y teniendo la ventaja de dominar la lengua de los aborígenes del área.

Cuando  Juan Rodríguez Suárez, explorador y fundador español llegó al hato de San Francisco, el territorio estaba en guerra contra los invasores españoles, y era atacado diariamente, causando la muerte de personas y animales. Con el fin de fortalecer el hato y utilizarlo como base estratégica para la conquista de la comarca, Rodríguez la convierte enVilla de San Francisco, nombra alcalde y regidores y distribuye las tierras entre los soldados.

La Villa de San Francisco no sobrevivió al ataque de los aborígenes de las etnias Teques, Mariches, Toromaimas, liderados por el cacique Guaicaipuro, quienes queman la provincia en octubre de 1561. Es entonces cuando Diego De Losada, ordena su reedificación y la nombra Santiago de León de Caracas.

Debido al clima y a su efectiva defensa contra corsarios y piratas, la ciudad experimenta gran crecimiento, convirtiéndose 10 años después de su fundación en cabeza de la provincia, momento en el que Juan de Pimentel la hace su residencia, cuando llega a Venezuela en 1576. Su residencia en Santiago de León produjo el tercer cambio de la capital administrativa de la provincia de Venezuela; de Coro en la costa occidental, a El Tocuyo en 1545, y después a Caracas en 1578, hasta la actualidad.